Wann wird es eine Heilung für die Muskelatrophie der Wirbelsäule geben? Forschungsupdate

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine seltene genetische Erkrankung, die die Fähigkeit einer Person beeinträchtigt, ihre Muskelbewegung zu kontrollieren. Die meisten Arten von SMA werden bei Säuglingen diagnostiziert, aber die Erkrankung beginnt manchmal im Erwachsenenalter.

Derzeit gibt es keine Heilung für SMA, aber die Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich mehrere neue Behandlungen für Typ 1 und Typ 2 SMA genehmigt, einschließlich innovativer Gentherapien, mit vielen weiteren potenziellen Behandlungen am Horizont.

SMA-Typen

Mutationen im SMN1-Gen verursachen SMA. Die Anzahl der Kopien eines anderen Gens, bekannt als SMN2, beeinflusst die Schwere der Erkrankung. SMN1 und SMN2 enthalten Anweisungen zur Herstellung eines Proteins, das als Survival Motor Neuron (SMN) bezeichnet wird.

SMN wird benötigt, um Motoneuronen zu erhalten, die Zellen, die Signale vom Gehirn und Rückenmark übertragen, die Muskeln anweisen, sich zusammenzuziehen, und dem Körper erlauben, sich zu bewegen.

Zu den Symptomen von SMA gehören:

• schwache Arme und Beine
• Unfähigkeit, ohne Unterstützung zu stehen oder zu sitzen
• Probleme beim Atmen

Abhängig von der Anzahl der SMN2-Kopien einer Person gibt es verschiedene Arten von SMA.

Typ 1 SMA

Menschen mit Typ-1-SMA haben typischerweise nur zwei SMN2-Gene.

Typ 1 SMA ist die häufigste und schwerste Form von SMA. Die Symptome der Typ-1-SMA, auch als Werdnig-Hoffman-Krankheit bekannt, beginnen in der Regel in den ersten 6 Monaten nach der Geburt.

Die Lebenserwartung von Kindern mit dieser Art von SMA betrug früher etwa 2 Jahre. Die Aussichten verbessern sich jedoch aufgrund neuerer Behandlungen. Jetzt können Kinder, bei denen diese Art von SMA diagnostiziert wurde, einige Jahre überleben.

Typ 2 SMA

Menschen mit SMA vom Typ 2 oder Intermediate haben typischerweise drei oder mehr SMN2-Gene. Symptome von Typ-2-SMA beginnen normalerweise, wenn ein Baby zwischen 7 und 18 Monaten alt ist.

Weniger gebräuchliche Typen

Typ-3-SMA, auch als spät einsetzende SMA oder Kugelberg-Welander-Krankheit bezeichnet, ist eine weniger schwere Form von SMA. Die Symptome beginnen normalerweise nach dem 18. Lebensmonat.

Symptome von Typ 4 oder SMA bei Erwachsenen beginnen normalerweise im frühen Erwachsenenalter, meistens nach dem 35. Lebensjahr.

Es gibt auch andere, weniger häufige Formen von SMA, die durch Mutationen in anderen Genen verursacht werden.

Forschung und klinische Studien

Die Forschung nach neuen Behandlungen für SMA ist im Gange.

Viele Forscher glauben, dass eine Kombination von Behandlungen erforderlich ist, um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen.

Derzeit werden verschiedene Mechanismen untersucht. Diese schließen ein:

Korrektur des SMN1-Gens

Das Pharmaunternehmen Novartis stellt das asemnogene Abeparvovec-xioi (Zolgensma) her, ein intravenöses Medikament zur Behandlung von SMA bei Kindern unter 2 Jahren.

Das Unternehmen untersucht ein ähnliches Medikament, das intrathekal verabreicht wird (injiziert in die das Rückenmark umgebende Flüssigkeit). Diese Verabreichungsmethode könnte diese Behandlungsoption älteren SMA-Patienten zur Verfügung stellen.

Die Forscher untersuchen auch die Verwendung einer neuartigen DNA-Bearbeitungstechnologie namens CRISPR / Cpf1, um das SMN2-Gen in ein SMN1-ähnliches Gen umzuwandeln. Diese Forschung befindet sich in einem frühen Stadium, könnte jedoch möglicherweise zu einer Heilung führen, wenn sie sich als wirksame Behandlung beim Menschen erweist.

Modifizieren von SMN2-Genen

Novartis arbeitet auch an einem Medikament namens Branaplam (LMI070), das darauf abzielt, die Menge an funktionellem SMN-Protein zu erhöhen, die das SMN2-Gen produziert. Das Mittel wird derzeit in kleinen Phase-I- und Phase-II-Studien bei Säuglingen mit Typ-1-SMA untersucht.

Shift Pharmaceuticals entwickelt ein Medikament namens E1v1.11, das darauf abzielt, alle Arten von SMA zu behandeln, indem das eigene Genom einer Person verwendet wird, um die Produktion von SMN-Protein zu steigern.

E1v1.11 ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das derzeit im Tierversuch ist.

Targeting der Muskelfunktion

Cytokinetics und Astellas Pharma entwickeln reldesemtiv, einen schnellen Skelettmuskel-Troponin-Aktivator (FSTA), von dem angenommen wird, dass er die Kontraktionsfähigkeit der Skelettmuskeln erhöht.

Das Mittel hat bereits in einer klinischen Phase-II-Studie vielversprechende Ergebnisse für Patienten mit SMA vom Typ 2, Typ 3 und Typ 4 gezeigt.

Apitegromab, das von Scholar Rock entwickelt wurde, fördert das Muskelwachstum, indem es die Aktivierung eines als Myostatin bekannten Muskelwachstumshemmers hemmt.

Dieses Medikament zielt darauf ab, die motorische Funktion bei Menschen mit SMA zu verbessern. Bei Personen mit SMA Typ 2 und 3 wird derzeit eine Phase-II-Proof-of-Concept-Studie durchgeführt. Eine Zwischenanalyse der Studie hat bereits potenzielle Vorteile gezeigt. Weitere Daten werden voraussichtlich in diesem Jahr veröffentlicht.

Biogen, der Hersteller von Nusinersen (Spinraza), entwickelt ebenfalls BIIB110 (ActRIIA / B-Ligandenfalle). Dieses Mittel hemmt sowohl Myostatin als auch verwandte Faktoren, die als Aktivine bekannt sind. Es befindet sich derzeit in Phase I der Entwicklung.

Es ist wichtig zu beachten, dass das Anvisieren des Muskels das zugrunde liegende genetische Problem, das SMA verursacht, nicht behebt. Daher werden Medikamente, die die Muskelfunktion verbessern, eher in Kombination mit anderen Therapien verwendet, die auf die SMN-Gene wirken.

Motoneuronen schützen

Motoneuronen sind die Nervenzellen, die sich bei Menschen mit SMA verschlechtern. Forscher suchen nach neuen Therapien, die verhindern, dass Motoneuronen funktionsunfähig werden.

Diese Arten von Therapien werden, falls sie erfolgreich sind, wahrscheinlich in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet, die das zugrunde liegende genetische Problem bei SMA angehen.

Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten

Drei Medikamente wurden für SMA zugelassen.

Nusinersen (Spinraza)

Spinraza wurde 2016 von der FDA zur Behandlung aller Formen von SMA bei Kindern und Erwachsenen zugelassen.

Es ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion des SMN-Proteins in voller Länge erhöht und als einmalige Behandlung intrathekal (in die das Rückenmark umgebende Flüssigkeit injiziert) verabreicht wird.

Es wurde gezeigt, dass Spinraza bei etwa 40 Prozent der Patienten mit SMA mit kindlichem Beginn des Typs 1, die es erhielten, von Vorteil ist.

Onasemnogenes abeparovec-xioi (Zolgensma)

Zolgensma, das 2019 zugelassen wurde, ist eine Gentherapie, die nur zur Behandlung von Kindern unter 2 Jahren mit SMA zugelassen ist. Mit diesem Mittel liefert ein viraler Vektor ein funktionelles menschliches SMN-Gen an die Motoneuronen.

Risdiplam (Evrysdi)

Evrysdi wurde 2020 von der FDA zur Behandlung von SMA bei Patienten ab 2 Monaten zugelassen. Es ist ein niedermolekularer SMN2-Spleißmodifikator, der oral verabreicht wird.

Andere Behandlungen

Verschiedene andere Therapien können bei Muskelschwäche helfen und die Unabhängigkeit von Menschen mit SMA verbessern, darunter:

• Physiotherapie
• Beschäftigungstherapie
• Rehabilitation
• Hilfsmittel wie Zahnspangen, Orthesen und Rollstühle

Ausblick

Das Timing ist entscheidend, wenn es um SMA-Behandlungen geht. Studien haben gezeigt, dass viele neue Behandlungen am besten funktionieren, bevor Kinder Symptome bekommen oder so bald wie möglich nach der Diagnose, im Vergleich zu denen, die auf den Beginn der Behandlung warten.

Neue Behandlungen, die in den letzten Jahren zugelassen wurden, haben Menschen mit SMA Verbesserungen der motorischen Funktion und eine verlängerte Lebensdauer für diejenigen mit den schwersten Formen von SMA geboten.

Während es derzeit keine Heilung für SMA gibt, sind wichtige Forschungsarbeiten im Gange. Da die Forscher mehr über die Bearbeitung von Genen und andere Ansätze zur Behandlung der zugrunde liegenden genetischen Ursachen von SMA erfahren, wird sich das Szenario wahrscheinlich schnell ändern.